دیابت، تولید ژنتیک انسولین، و مشکل لوزالمعده

در دیابتی‌هایی که یاخته‌های لوزالمعده‌شان از کار افتاده است و دیگر نمی‌توانند انسولین بسازند، یاخته‌های دست‌کاری شده‌ی پوست و روده یا هر بافت دیگر، انسولین ترشح خواهند کرد. این طرح در فلسطین اشغالی تهیه شد و تحقق پیدا نمود.
این درمان انقلابی، اصولاً دیابت‌های وابسته به انسولین را در بر خواهد گرفت یعنی بیمارانی که در تلاش زنده ماندن روزی دوبار به خود انسولین تزریق می‌کنند که برای نگهداری میزان طبیعی گلوکز خون لازم است.
این دیابت که «نوع یک» نامیده می‌شود ریشه در آسیب‌های لوزالمعده دارد. این عضو دارای دو وظیفه است، یکی ترشح برونی که در آن یاخته‌ها آنزیم‌های گوارشی ترشح می‌کنند و دیگری ترشح درونی که در آن یاخته‌هایی که به صورت جزیره‌هایی گرد هم آمده‌اند و لانگرهانس نام دارند، به دو بخش تقسیم می‌شوند: یاخته های آلفا با تولید هورمون گلوکاگون که میزان قند خون را بالا می‌برد و یاخته‌های بتا که انسولین می‌سازند و بر عکس، این میزان را کاهش می‌دهند. این دو هورمون متضاد، میزان طبیعی قند خون را که یک گرم در لیتر است حفظ می‌کنند. ولیکن امکان دارد این میزان بر اثر ترشح ناکافی انسولین یا فقدان آن به هم بخورد. این چیزی است که در دیابتی‌های «نوع یک» دیده می‌شود.
آسیب یاخته‌های بتا بر اثر حمله‌ی دستگاه ایمنی بیمار علیه بافت‌های خودش پیش می‌آید. به عبارت دقیق‌تر دو نوع لنفوسیت‌های (ت یاور و ت یاخته آزار: سیتوتوکسیک) به لوزالمعده روانه شده و درون جزیره‌های لانگرهانس در سطح یاخته‌های بتا نفوذ می‌کنند. انهدام این یاخته‌ها در دو مرحله انجام می‌گیرد: نخست لنف یاخته‌های ت یاور باعث نشانگان آماس می‌شوند و سپس لنفوسیت‌های ت یاخته آزار با نفوذ در آماس، زهر خود را تزریق می‌کنند. لنف یاخته های ب هم گویا پادتنی علیه یاخته‌های بتا ترشح می‌کنند که به نظر می‌رسد بیماری را وخیم کند. بنابراین لنفوسیت‌های ب و ت به جای دفاع بدن علیه مهاجمان بیگانه (باکتری‌ها و ویروس‌ها و بافت‌های پیوندی) به بدن حمله می‌برند گویی از منافع دشمن جانب‌داری می‌کنند. به همین دلیل است که می‌گویند دیابت «نوع یک» بیماری خود ایمن است مانند مثال‌های دیگر آسیب شناسی انسان، از جمله تیروئیدیت هاشیموتو (که اغلب به گواتر می‌انجامد) و اسکلروز صفحه‌ای و پولی آرتریت روماتئید و لوپوس ارتیماتو و احتمالاً پسوریازیس.
بررسی گروههای بافتی مجموعه پادگن‌های لنف یاخته های انسان HLA)) نشان داده است 90 درصد دیابتی‌های «نوع یک» ژن‌های HLA-DR3 یا DR4 یا هر دو را دارند که دال بر استعداد وراثتی دیابت وابسته به انسولین است. ژان فرانسواباش از بیمارستان نکر پاریس تأکید داشت: «دست کم شش ژن در این بیماری دست دارند و با اطلاعات موجود به نظر می‌رسد هیچ کدام به مفهوم واقعی غیرعادی نباشند. ژنی هست که باعث بازگشت لنف – یاخته‌ی ت به لوزالمعده می‌شود؛ ژن دیگری باعث شناسایی این لنفوسیت و بیگانه دانستن آن توسط پاره‌ای از این لنف یاخته‌های ت می‌شود؛ سپس ژن دیگری که دستگاه را به راه می اندازد...» با این همه، استعداد وراثتی دیابت به تنهایی برای بروز بیماری کافی نیست و باید عوامل محرک مانند فشار (استرس) یا عفونت‌های ویروسی به ویژه با ویروس‌های کوکساکی مسئول مننژیت و عفونت‌های فصلی تب‌دار دستگاه دم زدن به آن اضافه شود .
گروه جان تاد از آکسفورد در 1991، دو تا از این ژن‌ها را روی کروموزوم 3 و 11 موش کشف کرد و گروه فرانسوا باش به سومین ژن در کروموزوم 1 موش دست یافت. اکنون باید معادل این ژن‌ها را در انسان جستجو کرد و چگونگی عمل آنها را دریافت. بدین گونه می توان امید داشت آزمون تشخیص زودرسی برای کسانی که در خطرند پیدا شود و بیماری باسیکلوسپورین که عمل بازدارنده روی دستگاه ایمنی دارد پیش‌گیری شود. همچنین می توان به درمان ژنتیک اندیشید که شامل اصلاح ژن‌های معیوب باشد و لنف یاخته‌ها را به راه راست هدایت کند. از نظر پروفسور باش، اصلاح تنها یکی از شش ژن برای جلوگیری از انهدام یاخته‌های بتا کافی است. این درمان که تعمیری نام دارد تنها هنگامی مؤثر است که به موقع باشد، یعنی پیش از آن‌که آسیب یاخته‌های بتا برگشت ناپذیر شده باشد.
مایکل واکر درمان متفاوتی اندیشید که وادار ساختن یاخته‌های دیگر بدن به کار یاخته‌های بتاست و بنابراین درمان جانشینی است و نه تعمیری. این کار چگونه ممکن است؟ توضیح آن با چیزی است که تمایز یاخته‌ای نام دارد. در آغاز زندگی در یاخته – تخمی که حاصل بارور شدن تخمک توسط اسپرماتوزوئید است، همۀ ژن‌ها آزادند (از جمله آن‌ها که ساخت انسولین را برنامه ریزی می‌کنند) و یاخته‌هایی که به دنبال تقسیم پیاپی یاخته – تخم متولد می شوند همه یکسان‌اند و می‌گویند امکان تبدیل به بدن کامل را دارند زیرا همه‌ی ژن‌هاشان می‌توانند خود را بروز دهند و تمایز نیافته‌اند زیرا هیچ یک وظیفه‌ی خاصی ندارند.
با این همه، در لحظه معینی از زندگی رویانی، یاخته‌ها تمایز می‌یابند و تخصصی می‌شوند. در گروهی از یاخته‌ها که باید اندامی با شکل و وظیفه کاملاً مشخصی درست کنند دسته‌ای از ژن‌ها به کار واداشته می‌شوند، در حالی که در گروه دیگری از یاخته‌ها که برای وظیفه دیگری در نظر گرفته شده‌اند دسته‌ی دیگری از ژن‌ها به خواب می‌روند. بدین گونه در یاخته‌های بتای لوزالمعده، ژنی که ساخت انسولین را فرمان می دهد فعال می‌ماند، در صورتی که ژن گلوکاکن باز داشته می‌شود، و حال آن که در یاخته‌های آلفا وضع وارونه روی می‌دهد. این کیفیت‌ها که پاره‌ای ژن‌ها را می‌پوشانند تا تنها ژن‌های سودمند برای وظیفه‌ی یاخته خود را بروز دهند، مربوط به دستگاه تنظیم ویژه‌ای هستند که پیرو ژن تنظیم کننده بوده و شامل دو ژن عامل و محرک است.
سرچشمه‌ی اندیشه‌ی واکر این‌جاست. از آن‌جا که دستگاه تنظیمی که ساخت انسولین را برنامه ریزی می‌کند در همه یاخته‌های بدن (جز یاخته‌های بتا) در خواب است،کافی است بیدارش کرد تا دست به تولید انسولین بزند. کیفیت تنظیم را در یاخته‌های بتا می‌توان چنین خلاصه کرد: در این یاخته ها و تنها در آن‌ها بسته به نیاز ژن ویژه‌ای که همان تنظیم کننده باشد، پروتئین فعال کننده ساخته می‌شود. این مولکول فعال کننده تمایل شدیدی به ژن عامل روی کروموزوم در کنار محرک دارد که پولیمر از RNA و ژن سازمانی عامل پیام انسولین به آن می‌چسبند.
دو حالت ممکن است پیش بیاید:
- اگر فعال کننده ساخته شده باشد، با عامل یکی می‌شود و اتصال پولیمر از RNA با محرک امکان دارد. در این صورت ژن سازمانی به رونوشت یعنی RNA ی پیامبر منعکس می‌شود که حاصل آن ساخت انسولین توسط یاخته‌هاست.
- اگر فعال کننده ساخته نشده باشد پولیمر از RNA نمی‌تواند با محرک یکی شود و رونویسی RNAی پیامبر رخ نمی‌دهد و در نتیجه ساخت انسولین ممکن نخواهد بود .
در یاخته های بدن، سوای یاخته‌های بتا، ژن خفته‌ی انسولین دارای عامل و محرک هست ولی در عوض فعال کننده ساخته نمی‌شود که این توجیه می‌کند که چرا این یاخته‌ها انسولین ترشح نمی‌کنند. بنابراین کافی است ژن تنظیم کننده‌ای از یاخته‌های بتا به آن‌ها داده شود که بتوانند فعال کننده را که برای تولید انسولین لازم است بسازند.
دکتر واکر با کمک میله‌های رادیواکتیو که نوعی «شکارچی» ژنتیک است موفق به تعیین جای ژن تنظیم کننده در یاخته های بتا شده است. او در نظر داشت آن را جدا کند و با دودمانی کردن باکتری همه کاره ژنتیک به نام اشریشیاکولی، نسخه‌های متعدد از آن به دست آورد. (در دودمانی کردن، یک دانه میکروب را جدا می‌کنند و ماده‌ی مطلوب را وارد آن می‌سازند. این میکروب با تقسیمهای پی در پی دودمان خالصی می‌سازد که فرآورده‌های آن یک‌دست هستند). کاری که پس از آن باقی می‌ماند وارد کردن ژن‌های به دست آمده در یاخته‌های گوناگون بدن است که دست به ساختن انسولین بزنند.
میشل پنژه استاد غده‌های ترشح داخلی دانشگاه استراسبورگ اظهار داشت: «این روش و نیز به راه افتادن لنف یاخته‌ها، آینده‌ای درخشان دارند ولی به این زودی دست نخواهند داد.» از این قرار فعلاً باید برای پژوهشگران دستگاه‌های بهتری فراهم آورد.
این دستگاهها جای‌گزین لوزالمعدۀ از پا در آمده خواهند شد که یا مکانیکی‌اند (لوزالمعده مصنوعی) یا زیستی (لوزالمعده زیستی-مصنوعی).
وقتی لوزالمعده‌ی مصنوعی ساخته شود در داخل شکم کار گذاشته خواهد شد و تلمبه ای خواهد داشت که انسولین بیرون میدهد و به اسباب اندازه گیری قند خون وصل است و هر دو با اسباب تنظیم کننده‌ای که بر پایه‌ی هوش مصنوعی کار می‌کند مربوط‌اند. تلمبه هم اکنون ساخته شد و کار می‌کند.
در حال حاضر در جهان صدها بیمار که درصد قابل توجهی از آن‌ها در فرانسه‌اند مجهز به این تلمبه هستند. پروفسور پنژه خاطر نشان نمود: «ما در استراسبورگ بیشترین تجربه‌ی جهانی را در این زمینه داریم و چند ده بیمار چند سال است زیر نظر هستند. نتیجه چنان بوده است که هر ماه 6 تلمبه کار می‌گذاریم.»
اما اندازه گیر قند خون، در جریان بررسی روی حیوان است و وصل کردن آن هیچ گرفتاری ندارد.
لوزالمعده زیستی – مصنوعی، چنان که از نامش پیداست، از بافت زنده ساخته شده است. چندین امکان بررسی می‌شود. نخستین آنها پیوند غده‌ی سالم به جای معیوب است که از 1968 اجرا می‌شود ولی کاربرد آن بسیار محدود است، زیرا درمان سرکوب ایمنی با داروی مانع پس زدن پیوند، یعنی سیکلوسپورین، در دراز مدت بیش از خود دیابت، سمی است (به ویژه برای کلیه‌ها). به این دلیل این پیوند عملی نمی‌شود مگر آنکه همزمان با آن پیوند کلیه هم انجام پذیرد.
این نوع پیوند که یک درصد دیابتیهای نوع 1 را در بردارد آینده‌ای ندارد زیرا همیشه خطر بازگشت حمله‌ی ایمنی در کار است.
پیوند جزیره‌های لانگرهانس، به عمل لوزالمعده کامل ترجیح دارد. این جزیره‌ها ممکن است از انسان یا از خوک باشند. نخستین آزمایش‌ها در آخر سالهای 1970 عملی شد و پروفسور پنژه کار را با جزیره‌های خوک دنبال کرد. این جزیره‌ها در پوشه‌ای قرار دارند که تنها گلوکز و انسولین را رد می‌کند و لنفوسیت‌ها که ممکن است به آنها حمله کنند رد نمی‌شوند. جزیره ها با پوشه در جگر یا کلیه یا صفاق یا حتی رگی بزرگ کاشته می‌شوند. با وجود این مسئله‌ای باقی می‌ماند، و آن این است که جزء کاشته شده پس از مدتی با فیبرین پوشیده می‌شود و بند می‌آید (فیبرین حاصل انعقاد خون است). در نتیجه پژوهشگران در فکر پوششی برای جزیره‌ها هستند که سازگاری بیش‌تر با بدن داشته باشد.
احتمال دارد همۀ این پژوهشها به شکست دیابت بیانجامد.
دیابت چیست؟
این واژۀ عمومی، مشتمل بر دو نوع عمده‌ی دیابت است که علت متفاوت دارند، یکی دیابت شیرین و دیگری دیابت بی‌مزه.
دیابت شیرین که امروزه چه در کشورهای صنعتی و چه در کشورهای محروم رو به فزونی دارد، بیماری مزمنی است مولود عیب ذاتی یا اکتسابی در تولید انسولین که باعث غلظت غیر طبیعی گلوکز در خون می‌شود. از یک سو شامل دیابت نوع 1 یعنی وابسته به انسولین است (سابقاً به آن دیابت لاغر گفته می‌شد) که منشأ ژنتیک و ارثی دارد و کم‌تر از دومی شایع است؛ و از سوی دیگر شامل دیابت نوع 2 یعنی ناوابسته به انسولین است (سابقاً دیابت چاق نام داشت) که در سالهای کمال رخ می‌دهد و اغلب با چاقی همراه است؛ علت آن رژیم غذایی نامناسب است و شیوع بیش‌تری دارد.
اما دیابت بی‌مزه بیماری جسمی است که به ناحیه هیپوتالاموس و قطعه‌ی پشتی هیپوفیز مربوط می‌شود ( هیپوفیز که پیتویی‌تر نیز نامیده می شود غده‌ی مهم ترشح داخلی است که در قاعده‌ی جمجمه قرار دارد وبه اندازه‌ی نخود است. هیپوتالاموس ناحیه‌ای است از مغز که بالای هیپوفیز و زیر ناحیه تالاموس است و مرکزهای تنظیم گرمای بدن و تشنگی و گرسنگی و خوراک و تعادل آب و وظیفه جنسی را در بر دارد). تظاهر دیابت بی‌مزه اختلال در تنظیم آب بدن است و چون مبتلایان مانند دیابتی‌ها زیاد آب می نوشند و زیاد ادرار می‌کنند آنان را بی‌جهت دیابتی می‌نامند.